Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sisteminin (MSS) beyin ve omuriliğini hedef alan işlevsiz bağışıklık yanıtlarından kaynaklanan, yaşamı olumsuz etkileyen bir nörolojik hastalıktır. Japonya Keio Üniversitesi gastroenteroloji ve hepatoloji bölümü yardımcı Doçent Dr. Shohei Suzuki ve tıp fakültesinden Doçent Dr. Tomohisa Sujino’nun öncülüğünde yapılan yeni bir araştırma, bağırsakların multipl sklerozda nöroinflamasyonu nasıl başlatabileceğini ortaya koydu.

TEDAVİYE IŞIK TUTABİLİR

Araştırma, bağırsak epitel hücrelerinin (BEH’lerinin), omuriliğe göç eden ve hastalığın fare modellerinde hastalık semptomlarına neden olan patojenik T hücrelerinin gelişimini desteklediğini buldu.

Araştırmacılar, MS hastalarından ve MS’nin yakın bir analoğu olan deneysel otoimmün ensefalomiyelit (DOE) farelerinden alınan bağırsak dokularını inceledi. Her iki durumda da, TH17 hücrelerinde bir artış ve BEH’lerinde majör histokompatibilite kompleksi sınıf II (MHC II) ifadesinde bir artış gözlemlediler. BEH’lerinde MHC II’nin silinmesi, bağırsaktaki TH17 hücrelerinin birikimini azalttı ve DOE’nin şiddetini düşürdü. Araştırmacılar, sonuçların otoimmüniteye karşı hedeflenmiş tedaviler geliştirmek için gelecekteki stratejilere ışık tutabileceğini öne sürüyor.

Suzuki, “MS için mevcut tedaviler genellikle B hücrelerini hedef alırken, çalışmalarının bağırsağı önemli bir tedavi alanı olarak vurguladığına” dikkat çekti. Bağırsak mikrobiyotasını veya BEH’lerin antijen sunma aktivitesini modüle etmek, otoimmün nörolojik hastalıkların tedavisinde yeni yaklaşımlar sunabilir.

BAĞIRSAK BAĞIŞIKLIĞI

Suzuki, Sujino ve meslektaşları, bulgularını Science Immunology dergisinde ‘Bağırsak Epitelyal MHC Sınıf II, Ensefalitojenik CD4⁺ T Hücrelerini Uyarır ve Merkezi Sinir Sistemi Otoimmünitesini Başlatır’ başlığıyla yayımladılar. Araştırmacıların bulguları, insan MS’sinde ve fare DOE’sinde MHC II ifadesi yoluyla BEH’ler ile nöroinflamatuar hastalıklar arasında bir etkileşimi ortaya koyarak, bağırsak bağışıklık eğitimi ile merkezi sinir sistemi otoimmünitesi arasında mekanik bir bağlantı sağlıyor ve nöroinflamatuar hastalıklarda bağırsak bağışıklığını hedeflemek için yeni yollar açıyor.

Bağışıklık sisteminin ‘kendine ait’ ve ‘kendine ait olmayan’ varlıkları ayırt edememesi, nöronlar üzerinde koruyucu bir örtü oluşturan miyelin gibi kendi proteinlerine karşı aşırı otoimmün yanıtlara yol açar. Multipl Skleroz’un (MS) başlangıcını ve ilerlemesini etkileyen birçok faktör vardır; bunlar arasında genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve bağırsak mikrobiyotası yer almaktadır. MS hastalarında bağırsak mikrobiyotasında değişiklikler görülür, bağırsak mikrobiyotası ve mikrobiyal metabolitler kronik otoimmün yanıtların şekillenmesinde önemli bir rol oynar. Araştırmacılar yeni bir çalışmada, DOE modelinde, ortakçı veya spesifik mikropların hastalığın başlangıcı ve ilerlemesi için gerekli olduğunu gösterdiler.

MEKANİZMALAR BELİRSİZ

Ancak, bu bağırsak-merkezi sinir sistemi eksenini tanımlamaya çalışırken, bağırsaktan gelen sinyalleri bağışıklık sistemine ileterek merkezi sinir sistemindeki otoimmün inflamasyonu etkileyen hücresel mekanizmalar hâlâ yetersiz anlaşılmıştır. Araştırmacılardan Sujino, “Artan kanıtların, bağırsak mikrobiyotasının Parkinson, Alzheimer ve MS gibi nörolojik hastalıkları etkilediğini gösterdiğini” vurguladı. Ancak, bağırsak mikropları, bağırsak bağışıklığı ve beyin iltihabı arasındaki bağlantı mekanizmaları hâlâ belirsizliğini koruyor. Araştırmacılar bağırsak bağışıklık tepkilerinin nöroinflamatuar hastalıklara nasıl katkıda bulunduğunu belirlemek istediler.

Önceki araştırmalar, bağırsak kaynaklı sinyallerin MS fare modellerinde T hücrelerinin patojenik T yardımcı 17 (TH17) hücrelerine farklılaşmasını teşvik edebileceğini göstermiştir. Son çalışmalar, BEH’lerin bu patojenik hücreleri indüklemeye yardımcı olan antijen sunan hücreler olarak işlev görebileceğini öne sürmüştür, ancak altta yatan mekanizmalar belirsiz kalmıştır.

Daha önce MS’in bir fare modeli olan deneysel otoimmün ensefalomiyelitte hafif bağırsak (ileal) iltihabının var olduğunu gözlemleyen araştırmacılar, MS hastalarında benzer bir iltihabın olup olmadığını test etmeyi amaçladılar. Bağırsak biyopsilerinde tek hücreli RNA dizilemesi yaparak, araştırma ekibi, iltihaplı Th17 hücrelerinin hem fare DOE modelinde hem de MS hastalarının bağırsaklarında biriktiğini tespit etti ve bu da insan hastalıklarında aktif olabilecek korunmuş bir bağırsak-merkezi sinir sistemi eksenini düşündürmektedir.

İNSANDA FARKLI MI?

Hem DOE farelerinde hem de MS hastalarında, bağırsak epitel hücreleri antijen sunum yollarını yukarı regüle etmiştir. Özellikle ince bağırsaktaki epitel hücrelerinde, antijenleri CD4+ T hücrelerine sunan majör histokompatibilite kompleksi sınıf II’nin (MHC II) daha yüksek düzeyde ifade edildiği gözlemlendi. Bilim insanları, “Klinik olarak, MS hastalarında epitel MHC II ile ilişkili genlerin ifadesinde artış ve ince bağırsakta CD4 T hücrelerinin birikiminin görüldüğünü; bu durumun da insan hastalıklarında bağırsak-merkezi sinir sistemi ekseninin korunduğunu düşündürdüğünü” belirtti. Deneyler, bağırsak epitel hücrelerinde MHC II’nin seçici olarak silinmesinin patojenik Th17 hücre oluşumunu ve hastalık şiddetini azalttığını gösterdi. Araştırma ekibi, “Bağırsak epitel hücrelerinde MHC II’nin koşullu olarak silinmesinin, epitel antijen sunumunun, bağırsaktaki patojenik Th17 hücrelerinin lokal genişlemesini ve ardından merkezi sinir sistemine göçü için vazgeçilmez olduğunu gösterdiğini” belirtti.

Bağırsak epitel hücreleri tipik olarak antijenleri bağışıklık hücrelerine sunmazlar. Bu nedenle, araştırma ekibi BEH’lerin antijen sunma işlevini test etmek için ko-kültür deneyleri gerçekleştirdi. Bulgular, BEH’lerin bağırsakta CD4+ T hücrelerini hazırlamak için MHC II’ye bağımlı bir şekilde antijenleri doğrudan sunabildiğini göstermektedir. Özellikle, bu deneylerde BEH’leri, aktive edilmiş CD4+ T hücrelerinin Th17 polarizasyonunu indükledi. Bağırsakların, pro-enflamatuar Th17 hücrelerine polarize olan patojenik CD4+ T hücrelerinin bağışıklık aktivasyonu için kritik bir bölge olduğu açıkça ortaya çıktı. Bilim insanları, “Bu bulguların, BEH’ler tarafından ifade edilen MHC II’nin, antijene bağımlı bir şekilde hazırlanmış CD4 T hücrelerinden Th17 polarizasyonunu yönlendirmek için yeterli olduğuna dair doğrudan işlevsel kanıt sağladığını ve BEH’lerin profesyonel olmayan antijen sunan hücreler olarak doğrudan rolünü desteklediğini” vurguladılar.

YENİ TERAPÖTİK YAKLAŞIM

Araştırmada Th17 hücrelerinin, merkezi sinir sistemindeki otoimmün hücre havuzuna doğrudan katkıda bulunup bulunmadığını araştırmak için, mor ışığa maruz kaldığında yeşil floresanstan kırmızı floresansa fotodönüşüm geçiren Kaede proteinini ifade eden transgenik fareler kullanıldı. Bu model, bağırsak lamina propriasında indüklenen ve daha sonra omuriliğe göç ederek nöroinflamasyonu tetikleyen patojenik Th17 hücrelerinin hassas bir şekilde izlenmesine olanak sağladı.

Çalışmanın bulguları, BEH’ler tarafından ifade edilen MHC II’nin, DOE sırasında merkezi sinir sistemine göç eden patojenik Th17 hücrelerinin genişlemesinde kritik bir rol oynadığını ortaya koyarak, bağırsak bağışıklık yanıtları ile otoimmün nöroinflamatuar hastalıklar arasında mekanik bir bağlantı sağlamaktadır. Çalışmanın sonuçları, sistemik dolaşımın bağışıklık dokuları arasında T hücre değişimine izin verirken, bağırsak mukozal bölmesindeki epitel-bağışıklık etkileşimlerinin beyindeki efektör T hücre yanıtlarını esasen şekillendirebileceğini göstermekte….

Araştırmacılar “Bu çalışmanın, BEH’lerinin antijen sunumu ve Th17 programlamasındaki daha önce bilinmeyen bir rolünü ortaya koyduğunu, otoimmün nöroinflamasyonun anlaşılması ve tedavisi için önemli sonuçlar doğuracak bir bağırsak-merkezi sinir sistemi immünolojik eksenini tanımladığını” belirttiler. Bulgular, epitel antijen sunumunun modülasyonunun MS ve ilgili hastalıklar için yeni bir terapötik yaklaşım olarak hizmet edebileceğini göstermekte…. Bağırsak epitelinin diyet, mikrobiyal ve farmakolojik müdahalelere erişilebilirliği göz önüne alındığında, BEH-T hücresi etkileşimlerini hedeflemek, immünomodülasyon için uygulanabilir bir strateji sunabilir.

Orijinal makale erişim sayfası: https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.aec1627

© Aydınlık